非24時間型睡眠・覚醒症候群（Non-24）

人間は普通、１日２４時間周期の昼夜リズムの社会環境下で生活しているにもかかわらず、入眠・覚醒時刻が次第に遅れていき、まるで社会と隔離された実験室などで観察される自由継続リズムのように２４時間より長い周期の睡眠・覚醒リズムを呈するものを、非２４時間型睡眠・覚醒症候群（Non‐24‐hour sleep-wake syndrome;Non-24）と呼びます。

１．症状と診断 　Non-24は、睡眠相が毎日ほぼ一定時間ずつ（多くは１時間前後）後退することが基本的な症状です。下のブロックに示す睡眠障害国際分類の診断基準を参考にして下さい。 　Non-24患者は、入眠障害、入眠時刻が毎日遅れていくことに対して、一定の時刻に就寝しまた覚醒しようと自身で努力する場合、１ヶ月のうち１０日ほどは著しい夜間不眠と日中過眠を示すなど、周期的な不眠や覚醒困難として自覚されるとされます。 　昼間に睡眠時間帯が出現する時期に、日中無理に覚醒していても、眠気や集中力低下、集中持続困難や易疲労感、倦怠感が出現します。このような場合、慢性疲労症侯群と診断されることもあるといいます。 　こうした疲労症状は、２４時間以上（多くは約２５時間）である患者の内因性リズムにしたがって自由に生活した場合は消失します。Non-24症候群を疑った場合は、このように自由に生活した場合に、睡眠時間帯が毎日遅れていくことと、それに伴って疲労症状（精神症状や身体症状）が消失することを確かめる必要があります。Non-24症候群だと診断確定するためには専門医に相談して入院生活を送ったほうがよい場合もあります。 　Non-24症候群を呈する患者には、就労困難や、周期的な登校困難がみられることが多く、深刻な社会的不適応をきたす場合があります。概日リズム睡眠障害では概して社会適応が障害されますが、その社会的困難度は、睡眠相後退症候群（DSPS）よりもNon-24のほうが困難度が高くなります。 　これはDSPSでは睡眠時間帯が一定であるために、夜間勤務には適応できたりフレックスタイムでの勤務が可能な場合があるのに対し、Non-24の場合は睡眠時間帯が日毎にずれていくために、普通の社会生活を営めなくなってしまうことによるものと考えられます。 　さらに、Non-24症候群やDSPS患者に対する専門家の調査によると、少なくない割合で、うつ状態、抑うつ状態の既往をもつ症例やうつ状態を呈する症例が含まれていることが指摘されています。 　その理由としては、心理的な側面と生物学的な側面の２つがあげられるととています。心理的な側面としては、先に述べたような頭重感や易疲労感、集中困難などの身体症状を伴い、起床困難のための出勤・登校が出来ない状況が持続するために、二次的に自信喪失や抑うつ気分・意欲低下などが生じてくる可能性があるということ。 　生物学的な側面としては、睡眠と体温などの生体リズムが同調できなくなっていることが、うつ状態を悪化あるいは促進している可能性や、睡眠相の遅れが日照時間を短縮し、冬期うつ病と同様の機序でうつ状態が生じてくる可能性などが考えられる、といいます。 　精神分裂病や内閉的性格特徴をもつ人格障害あるいは不登校児にNon-24症候群がみられることが報告されています。生体リズムの障害を起こしやすいようななんらかの脆弱性がこれらにみられるということも考えられます。しかし、引きこもりがちな生活態度のために、光や社会的接触などの同調因子を得にくく、外界の明暗周期に同調できない状態におちいっている可能性もあるといわれています。 　Non-24症候群は思春期から青年期に発症することが多いとされてます。夏休みなどの長い休暇中の昼夜逆転生活、高校入学による通学の遠距離化、受験勉強など生活環境の変化が発症の誘因となります。このように発症の誘因は学生などの夜更し生活によくみられるありふれたものです。ここから生活をもとに戻せない点が、Non-24症候群の特徴といえます。 　長期にわたって経過を観察していると、Non-24とDSPSの間には移行がみられることがあるといいます。しばしば、DSPS患者が一時的に自由継続リズムのような約２５時間周期の睡眠・覚醒パターンを呈することが観察されるともいわれています。

1990年に発表された睡眠障害国際分類（International classification of sleep disorders;ICSD）によるNon-24の診断基準は次の通りです。 　　　　　　　　　　　　　　　　　 _/_/_/_/_/_/_/_/_/ 　　　　　【非２４時間型睡眠・覚醒症候群（Non-24）の診断基準】 Ａ．睡眠開始の困難あるいは覚醒困難の訴えが本来的にあること。 Ｂ．２４時間に同調した睡眠覚醒パターンを維持することが出来ずに、睡眠開始と終了時刻が段々と遅れていく。 Ｃ．睡眠のパターンが少なくとも６週間は続く。 Ｄ．進行的に連続して睡眠の位相が後退していることが、次の検査から明らかである。 　１．一定の２４時間の就床および起床時刻のスケジュールを保って睡眠ポリグラフ記録を数日間連続して行う。 　２．体温の２４時間連続記録を少なくとも５日間行い、最低体温の出現時刻が段々と後退する。 　 Ｅ．睡眠開始の困難や過度の眠気を引き起こすいかなる他の疾患の診断基準にもあてはまらない。 　　　　　　　　　　　　　　　　　_/_/_/_/_/_/_/_/_/ 　　　　　　　　　　　　　　　　　最小限診断基準：Ａ＋Ｂ＋Ｃ

２．病 理（病態生理） 　Non-24の本質的な特徴は睡眠相を前進させることが出来ない点にあります。全盲患者でNon-24が報告されていることから、外界の明暗周期についての情報が得られない場合、こうした障害が起こることも考えられます。しかし、全盲の視覚障害者すべてに概日リズムの障害がみられるわけでは勿論なく、メラトニンの光抑制反応を用いて調べると、全盲であってもメラトニンの光抑制反応が保たれている症例があり、こうした症例では概日リズムの障害はみられません。 　一方、メラトニンの光抑制反応が起こらないものでは概日リズムの障害が多くみられることがわかったので、これらの結果から、一部の視覚障害患者では網膜から視床下部への経路が障害されており、こうした症例ではNon-24がみられるものと考えられます。 　視覚障害がなくとも、光抑制反応が低下していることを示す研究があります。メラトニン分泌抑制の結果から、Non-24の患者で光の感受性が低下していたことを示したケースと、メラトニンのリズムがフリーランしている視覚障害のない患者では、メラトニンの光抑制反応が低下していることを示したケース。これらは、Non-24において生物時計の光感受性が低下していることを示す所見と考えられます。 　概日リズム睡眠障害の病態について、位相前進反応をおこす能力が低下しているために、一度遅れると睡眠相をさらに早い時間帯に前進させることが出来ないのではないかと考えられます。そのために一度遅くまで起きている習慣ができると、これをもとに戻すことが不可能になり、２４時間周期に同調できず２４時間より周期の長いフリーランリズムを示し、Non-24を呈するのだといわれています。この仮説によれば、DSPSとNon-24の病態は連続しており、より重症のものがNon-24であるということになります。臨床的に、Non-24の治療過程でDSPS様の睡眠相が後退したまま２４時間に同調する状態がみられることは、この仮説を支持するものと考えられます。 　健常者（Normal）とNon-24について、睡眠相、深部体温の最低点、光による位相前進反応が可能な時間帯（位相前進可能部分）を比較すると、 　●健常者では最低体温出現時刻が睡眠の後半にあるため、朝起床したときに位相前進を起こすことができます。 　●Non-24では最低体温出現時刻から起床まで眠っている時間がかなり長いため、起床したときには位相変化を起こしえず、生体時計の内在性周期がそのまま次の日のリズムとなってしまいます。 　また、起床のタイミングにも問題があると考えられます。概日リズム睡眠障害患者では、最低体温出現時刻から起床までの時間が長く、特にNon-24では長い傾向にあることが報告されています。そのため、有効な位相前進反応を起こすことのできる時間帯が睡眠によっておおわれて光を浴びる機会を逸している。ひとたび何かのきっかけで睡眠相が遅れてしまうと、これを前進させることが出来なくなることも考えられるわけです。 　位相前進反応が適切に行なえないことだけではなく、不適切な位相後退反応が関与していることもあります。Non-24のなかには、睡眠が主に夜間の時間帯にある間はほぼ規則的に毎日睡眠相が遅れていくが、睡眠が昼間の時間帯にくるようになるとリズムが大きく遅れていく経過を示すものがあります。これは、日中に患者が就寝する場合に、入眠開始時刻にあるとされる位相後退部位に照度の高い日光があたってしまうために起こるのであろうと考えられています。 　以上述べたように、概日リズム睡眠障害の病態については主に概日過程の立場からの検討がなされてきています。しかし、長く覚醒していると睡眠相開始時刻が早くなるように、睡眠・覚醒サイクルは先行する覚醒時間に規定される恒常性維持過程（ホメオスターシス）によっても制御されているとされています。 　概日リズム睡眠障害の恒常性維持過程を検討する実験によると、健常者では断眠による回復睡眠と考えられるsleep propensityの６〜８時間の連続した高まりを示した時間帯に、Non-24患者では２４時間の断眠後にかかわらずsleep propensityが高まらなかった、という結果が出ています。 　これはNon-24においては、メラトニンの分泌されていない時間帯、つまり生物時計からみた日中には、断眠後の回復睡眠が起こりにくく、Non-24患者は恒常性維持過程による睡眠の制御に何らかの問題があることを示していると判断されます。このため、無理に早起きした場合も睡眠不足にはなっても、それだけでは入眠時刻を早められず、睡眠相が遅れた状態が続くことになると考えられています。

３．対 策 　このような概日リズム睡眠障害に対しては、従来のベンゾジアゼピン系を中心とする睡眠薬では十分な効果が得られないことが多く、したがって、生体リズムのずれを修正することを中心とする治療法が必要であるとされています。これは時間生物学的治療法と呼ばれています。以下に代表的な時間生物学的治療法について述べます。 ａ．高照度光療法 　 　高照度光療法とは人工照明器を用いて高照度光（2500ルクス以上）を一定時間暴露させる方法で、高照度光により、遅れた睡眠相を前進させることを目的とする治療法です。 　光による位相反応曲線の基本的特性がヒトでもみられることが明らかになり、それによると、深部体温が最低点から上昇に転じる早朝に高照度光を与えると、生体時計の位相が前進する。Non-24やDSPSに対する高照度光療法は、この特性を利用して睡眠相を前進させると考えられている。照射時刻は患者の深部体温を測定した上で、この時刻を設定することが望ましいとされています。 　光治療の効果は比較的早期にみられ、１〜２週間で効果が判明するケースがほとんど。３週間以上経過してもほとんど効果がみられない場合には中止するか、他の時間生物学的治療法と併用してみるとよいとされています。 　      　ところで、最近（1998年）CampbellとMurphyという研究者により、ヒトが膝の裏に光照射を行った場合でも深部体温リズムやメラトニン分泌リズムの位相が変化する、という報告がなされています。これまで光照射の効果は哺乳類では網膜を介してのみ発現すると考えられていたことから、非常に興味深い報告ですが、その機序などについてはまだ不明な点も多く、この結果についてはさらに検討する必要があるのだろうと思われます。 ｂ．ビタミンB12（methylcobalamine） 　 　睡眠・覚醒睡眠障害に対するビタミンB12は、1983年にNon-24の症例に対して効果があることが偶然に見いだされて以来、その概日リズム睡眠障害に対する有効性についての報告が多くなされています。 　その作用機序としては、睡眠覚醒リズムの周期を変える、同調因子に対する感受性を高める、入眠促進効果を持つ、といった可能性が考えられますが、現時点でははっきりとした結論には至っていません。健常者にビタミンB12を投与した実験で、恒常条件における午前中の体温を上昇させ、光によるメラトニン分泌抑制率を増強することが指摘されています。これらの結果からは、ビタミンB12は体内時計の光感受性を高める可能性が推測されています。投与量は、1.5〜3.0mg/dayで、正常範囲を越える血中濃度で効果があると報告されています。 ｃ．メラトニン 　メラトニンを午後から夕方にかけて投与すると生体リズムの位相が前進することがわかっています。こうした作用から、概日リズム睡眠障害の治療に利用されるようになってきました。Non-24に対する投与法としては、入眠時刻がほぼ望ましい０時にきた日から毎日２１時に投与し続けることでフリーランを止めることができるとの報告があります。 　投与法としでは、１〜３mgを実際に入眠できる時刻（前夜入眠した時刻）の５時間前に投与し、位相前進させる時間帯に作用することを期待します。１回投与では無効であったが３回に分割して投与することにより有効な症例もあったといいます。メラトニンの血中半減期はきわめて短いため、分割投与することにより血中濃度を長時間維持することができ、投与時刻による治療反応性の問題をなくすことが出来るとされます。この投与方法（平均的入眠時刻の５時間前から２時間間隔で、0.9〜3mgを３回に分割して投与する方法）をもちいて１６例のNon-24を治療した結果、フリーランが停止したものが１４例（87.5％）であり、そのうち朝９時までに起床できるようになったものは５例（31.2％）であったという研究成果があります。 　いずれにせよ、メラトニンの作用を十分に発揮させるためには、その特徴的な作用特性に従った適切な投与方法が考えられるべきであり、今後の研究結果が期待されます。

【体内時計のしくみ】

�@睡眠相後退症候群　　　　　　　　　　　　　　　【実例１】　←　Click Here 　　睡眠相が遅れた状態で慢性的に固定された状態。睡眠は十分に取れているが、定刻に出勤・登校できない。思春期から青年期に発症することが多く、夏休みなどの長い休暇中の昼夜逆転生活、受験勉強などが誘因となります。 �A非２４時間睡眠・覚醒症候群　　　 　　　　　　【実例２】　←　Click Here 　　睡眠相が約２５時間の周期で毎日約１時間ずつ後退します。睡眠相が定まらないだけに、社会的な不適応が深刻な状態になってしまう場合もあります。 �B睡眠相前進症候群　　　　　　　　　　　　　　　【実例３】　←　Click Here 　　睡眠相が極端に前進した状態です。高齢者に多くみられます。「年寄りは早寝・早起き」といわれる通り、概日リズムの周期が２４時間よりも短くなったのが原因と考えられます。

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Click Here 参考記事：“睡眠障害治療へ工夫”（京都新聞）

Click Here 参考記事：“睡眠外来の訪問者たち�@”「睡眠時無呼吸症候群」（京都新聞）

Click Here 参考記事：“睡眠外来の訪問者たち�C”「ナルコレプシー」（京都新聞）

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